Conductas en gastroenterologia

Presentación inusual de tuberculosis intestinal

La tuberculosis intestinal puede ser difícil de diagnosticar porque los síntomas son vagos y simulan otras condiciones abdominales

Autor: Rabkin DG, Caiati JM, Allendorf JA, Treat M. Fuente: Department of Surgery, Columbia University, College of Physicians and Surgeons, New York, NY Surgery 2003;133:592-3

Desarrollo

Dos años después de haber emigrado de Eritrea (país del este de África) un hombre de 25 años de edad, previamente sano, se presentó en el departamento de emergencia refiriendo diarrea sanguinolenta frecuente en las 12 horas previas, después de haber de haber estado bebiendo copiosamente la noche anterior. No aquejaba dolor abdominal o vómitos asociados. Se hallaba estable hemodinámicamente, sin ortostatismo ni taquicardia. Al examen el abdomen era blando, sin defensa y no se encontraron hallazgos significativos en la anoscopía más allá de sangre en el recto. Las radiografías de tórax y abdomen no revelaron nada significativo. Su hematocrito inicial fue de 38% pero disminuyó rápidamente en las siguientes 14 horas, con hematoquesia continua e hidratación, a 31%.
Al segundo día de internación se le realizó una colonoscopía que mostró una lesión polipoidea con una ulceración aftósica en el colon ascendente proximal que sangraba activamente, junto con nódulos mucosos y ulceración (Figura 1).

· FIGURA 1: lesión polipoide con ulceración en el colon ascendente proximal

Se tomaron múltiples biopsias. El resto del colon tenía un aspecto normal. Las biopsias mostraron inflamación crónica profunda en relación con la lámina propia y enfermedad granulomatosa que fue interpretada como un Crohn. Se le había dado una dosis de Solumedrol (60 mg) y comenzado con metronidazol (500 mg endovenosos cada 8 horas). El paciente continuó sangrando por el recto y el hematocrito cayó a 23.1% por lo que fue transfundido con 3 unidades de glóbulos rojos desplasmatizados.

Al 3º día de internación la información brindada por una hermana médica reveló que el paciente había estado expuesto a la tuberculosis en Eritrea en 1996 y aunque fue negativo para la reacción de tuberculina en ese momento, la misma se positivizó en 1999. La radiografía de tórax de ese entonces fue normal y no recibió tratamiento. Un estudio posterior de las biopsias colónicas con tintura de Kinyoun fue positivo para bacilos ácido-rápidos y se estableció el diagnóstico de tuberculosis colónica. El paciente fue negativo para el VIH.

Dado que continuó sangrando por el recto (sangre roja brillante) se le efectuó una resección ileo-colónica con anastomosis mecánica látero-lateral. La pieza mostró vasos sanguíneos marcadamente inyectados cursando sobre el ciego y ganglios linfáticos aumentados en el mesenterio cecal. Se comenzó con el tratamiento estándar para la tuberculosis en el 1º día postoperatorio.Discusión

A pesar de estar virtualmente erradicada en los Estados Unidos en los años '60 y '70, la pobreza, el hacinamiento, las personas sin hogar, el abuso de drogas, el inadecuado acceso a los cuidados de salud, la facilidad en aumento para los viajes internacionales y la epidemia de VIH, han contribuido al resurgimiento de esta enfermedad [1]. La tuberculosis intestinal puede ser difícil de diagnosticar porque los síntomas son vagos y simulan otras condiciones abdominales.

La tuberculosis intestinal puede involucrar cualquier región del intestino, pero en íleon y la región íleocecal con las más frecuentemente comprometidas. No es común que coexistan la tuberculosis intestinal y respiratoria. La hematoquesia es extremadamente infrecuente. En una revisión de más de 1000 casos de tuberculosis intestinal no se hallaron pacientes que desarrollaran hematoquesia [2]. Menos de 20 casos de hematoquesia masiva han sido reportados en la literatura internacional. Una explicación propuesta es que aunque la tuberculosis intestinal produce un aumento en la capilaridad vascular, las pequeñas arterias sufren una endarteritis obliterativa que hace que el sangrando no sea usual [3].

La colonoscopía es ampliamente considerada como la herramienta más útil para el diagnóstico. Bhargava y col. [4] han descrito hallazgos endoscópicos típicos que incluyen segmentos de nódulos mucosos y ulceraciones (como en este caso), áreas de estructuras y nódulos mucosos con o sin pliegues seudopolipoideos. El granuloma es más frecuentemente recuperado de las lesiones ulceradas que de las lesiones nodulares. La colonoscopía es también útil para excluir patología coexistente, particularmente en poblaciones en riesgo para enfermedad maligna. La distinción con la enfermedad intestinal inflamatoria es importante porque el tratamiento convencional con corticoides está claramente contraindicado en la tuberculosis.

La terapia antituberculosa requiere 10 semanas para que el paciente muestre respuesta y, consecuentemente, no es útil en el tratamiento de un sangrado gastrointestinal bajo con compromiso hemodinámico. Otras indicaciones para la cirugía incluyen obstrucción intestinal, perforación y fistulización tuberculosa refractaria al tratamiento médico óptimo.
Los cirujanos deberían tener un alto índice de sospecha de tuberculosis intestinal en inmigrantes provenientes de países en donde la tuberculosis es endémica y que se presentan con trastornos abdominales, particularmente cuando las explicaciones más habituales han sido excluidas.

Resistencia Bacteriana Multi-Institucional: El caso Clostridium difficile

Resistencia Bacteriana Multi-Institucional: El caso Clostridium difficile

Autor: Dres. Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD y Col. Fuente: Department of Microbiology, McGill University Health Center, Montreal, Que., Canada The New Engl. Journal of Medicine 353: 2442-2449.

En el año 2003, varios hospitales de las ciudades de Montreal y sus alrededores en Québec, Canadá, mostraron un marcado incremento de las infecciones y complicaciones fatales asociadas a Clostridium difficile, una bacteria que se encuentra frecuentemente en el tracto intestinal. Se ha visto que usualmente este patógeno induce cuadros diarreicos luego de tratamientos prolongados con antibióticos, siendo la primera causa de diarrea infecciosa nosocomial. El rango de sintomatología varía, abarcando desde una diarrea convencional a un cuadro de colitis fulminante, aunque sólo entre el 1 y el 5% desencadena en una enfermedad severa, que, en algunos casos, puede llegar a la colectomía, cuidados intensivos, o a la muerte.

En el 2004, científicos liderados por la Dra Vivian Loo, de la Universidad McGill de Canadá, iniciaron un estudio prospectivo en 12 hospitales de Québec para determinar las causas de la alta incidencia hospitalaria de los casos de diarrea asociados a C. difficile y al mismo tiempo evaluar sus complicaciones, morbilidad y mortalidad.

Para ello trabajaron con un total de 1703 pacientes, los cuales se relacionaron a un total de 1719 episodios de diarrea nosocomial asociada a C. difficile. La tasa de mortalidad calculada por 30 días arrojó un valor de 6,9 %, mientras que la incidencia de la patología fue de 22,5 por 1000 admisiones.

Virulencia de C. difficile
El mecanismo de virulencia de la bacteria involucra dos toxinas: “A” y “B”. Los genes que contienen la información para la producción de estas toxinas son el tcdA y el tcdB respectivamente. A su vez existen dos genes regulatorios el tcdC y el tcdD. La producción de estas toxinas es regulada negativamente por el tcdC, por lo cual deleciones de este gen o variabilidad en su secuencia (polimorfismos) lleva a un incremento de estas toxinas.
Adicionalmente se ha descripto otra toxina (toxina binaria) cuyos genes se encuentran en una región diferente del genoma de la bacteria, y se denominan cdtA  y cdtB. El primero causa la muerte celular por disrupción de los filamentos de actina de la célula y el segundo permite el anclaje y la traslocación de la bacteria hacia el medio intracelular.

Hipótesis y desarrollo del trabajo
Los científicos hipotetizaron que debería existir una cepa bacteriana común a todos los casos registrados en múltiples instituciones, y que la misma podría presentar alta virulencia relacionada a la presencia de la toxina binaria y deleciones parciales del gen regulatorio tcdC.

Para esto colectaron información de cada hospital, incluyendo factores como capacidad de camas y admisiones edad-específicas. Por otro lado se recopilaron los datos de edad y sexo para cada paciente, área donde fue adquirida la diarrea asociada a C. Difficile (cirugía, oncología, etc), y si el paciente recibió antibióticos en el hospital dentro de las seis semanas anteriores al diagnóstico de C. difficile. Además se tomaron en cuenta otros factores donde se recopilaron datos como la tasa de mortalidad, colectomías, y cuidados intensivos debidos a la infección por esta bacteria. Para el caso de los decesos, dos médicos juzgaron independientemente si la infección por C. difficile fue un caso atribuible, contribuyente o no relacionado al motivo de muerte. En caso de no acordar, los dos médicos alcanzaron un consenso.

La presencia de infección asociada a C. difficile fue definida por la aparición de un cuadro de diarrea junto a un ensayo positivo para la toxina A y/o B, por diarrea súbita con otro diagnóstico que no se explique salvo por una colitis pseudomembranosa, o por evidencia histológica de la condición.

Un caso fue considerado como “nosocomial” si los síntomas comenzaron luego de las 72 hs o más, desde el momento de haber sido admitido, o si la infección por C. difficile. Fue diagnosticada dentro de un mes después de realizada la admisión.
Un episodio fue considerado nuevo si ocurrió luego de más de 8 semanas después de una diagnosis de diarrea asociada a C. difficile.
Adicionalmente se hicieron ensayos bioquímicos de rutina para la detección de la bacteria y de su toxina en las instituciones participantes. A estos se sumaron análisis específicos para la detección de la toxina binaria y para evaluar deleciones parciales del gen regulatorio tcdC.

Para analizar la resistencia de las cepas bacterianas aisladas, se realizó un test de susceptibilidad en los que se expuso a las cepas frente a diferentes antibióticos: gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina (que pertenecen al grupo de las fluoroquinolonas), clindamicina, metronidazol y vancomicina.

Resultados
De 157 muestras de C. difficile , 132 mostraron la existencia de genes de la toxina binaria junto a una deleción  del gen regulatorio tcdC. De ellas 129 mostraron tener similitud entre sí, por lo que constituirían una cepa con características comunes (cepa mayoritaria o predominante).

No obstante, fue observada diarrea severa asociada a la cepa mayoritaria de C. difficile en 20 de 129 pacientes. Luego, 22 de 132 pacientes presentaron la bacteria que contenía la toxina binaria y la deleción del gen regulatorio.
El análisis de susceptibilidad hecho en la cepa predominante mostró resistencia a los siguientes antibióticos: gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ciprofloxacina. Por otro lado se observó susceptibilidad a clindamicina, metronidazol y vancomicina.

Conclusiones y discusión
La incidencia de la diarrea asociada a C. difficile, aumentó 4 veces respecto a estudios realizados en 1997, en 18 instituciones médicas de Canadá (incidencia de la patología de 6 por 1000 admisiones, y un 1,5% correspondiente a la tasa de mortalidad en 1997 versus una incidencia de 22,5 por 1000 admisiones y una tasa de mortalidad del 6,9% en el 2003).

Se observa que la edad de mayor incidencia es posterior a los 50 años y la mayor incidencia mortalidad se da después de los 60 años, consistentemente con estudios suecos que muestran un incremento en la incidencia de C. difficile correlativo a la edad.
Los resultados de los ensayos de laboratorio evidenciaron que hay una cepa predominante que circula entre los distintos hospitales participantes en el presente estudio, que por otro lado, poseen las mismas características de cepas aisladas en EEUU y Europa. Se hipotetiza que esta cepa debe haber sido importada a Québec o bien que se puede haber desarrollado producto de una mutación de una cepa circulante preexistente.

La contribución de la toxina binaria a la virulencia aún no esta bien definida, sin embargo, se cree que pueden actuar distintos factores en forma sinérgica para contribuir a la virulencia de la bacteria (presencia de toxinas sumada a deleción del gen regulatorio)
La exposición a antibióticos es la causa principal que desencadena la diarrea asociada a C. difficile, siendo los que pertenecen al grupo de las fluoroquinolonas los que están asociados con un mayor riesgo de diarrea asociada a C. difficile. Se cree que el uso de nuevas fluoroquinolonas ha promovido el crecimiento aumentado de la cepa resistente, similar a lo observado en la resistencia de la bacteria a clindamicina, luego de que los pacientes recibieran este antibiótico.

La transmisión de esta cepa predominante puede haberse relacionado con la transferencia de pacientes colonizados o infectados con la bacteria, o tal vez de trabajadores de la salud colonizados que trabajan en múltiples instituciones. También se ha visto la influencia de factores como cantidad de gente en habitaciones y baños compartidos, observándose que la incidencia disminuye en pacientes que están alojados en habitaciones no compartidas.
Si bien el presente estudio presenta algunas limitaciones puede concluirse en resumen que: -Se ha identificado una cepa predominante asociada con las tasas de diarrea severa inducidas por C. difficile en un número considerable de hospitales en Québec.

-La resistencia a las fluoroquinolonas puede haber actuado como agente selector en la dispersión de este organismo
-La presencia de los genes de la toxina binaria, y las deleciones en el gen regulatorio tcdC pueden conferir una virulencia incrementada, llevando al aumento de las tasas de mortalidad y morbilidad observadas.
-Este “estallido” en la infección por C. difficile muestra como los patógenos pueden cambiar su comportamiento y emerger como nuevas amenazas.

Prevencion de la diarrea asociada a antibioticos

Autor: Dres. Christopher C Butler, Donna Duncan,Kerenza Hood BMJ 2012;344:e682

La diarrea ocurre en el 1% al 44% de los casos bajo tratamiento antibiótico, y va desde episodios leves que se resuelven cuando se suspenden los antibióticos hasta complicaciones graves como el megacolon tóxico, la perforación intestinal y la muerte.

El riesgo aumenta en las edades extremas, en presencia de comorbilidad, con el uso de antibióticos de amplio espectro (en particular, clindamicina, β-lactámicos y cefalosporinas de tercera generación), la duración prolongada del tratamiento antibiótico, diarrea previa asociada a antibióticos y la hospitalización.

Los probióticos - microorganismos vivos que al ser administrados en cantidades adecuadas confieren un beneficio para la salud - están presentes en los productos disponibles en los comercios como productos alimenticios y en formulaciones específicas utilizadas para fines terapéuticos. Se cree que los prebióticos combaten la diarrea asociada a los antibióticos promoviendo la restauración de la resistencia a la colonización por bacterias patógenas después que la microflora normal del colon ha sido dañada por los antibióticos, rompiendo los compuestos no absorbibles de los productos absorbibles, por interferencia con las toxinas patógenas, y mejorando la inmunidad. Los efectos de los probióticos varían según la capacidad de la cepa para diferenciar la resistencia al ácido gástrico y la bilis, la capacidad para colonizar la mucosa, y la susceptibilidad a los antibióticos.

Los probióticos tienen riesgos teóricos, como la infección fuera del intestino y la transferencia de genes de antibióticos resistentes. Sin embargo, por ahora, los ensayos y las revisiones sistemáticas no han mostrado datos de bacteriemia o fungemia atribuibles a los probióticos.

La bacteriemia por Lactobacillus es rara y tiene una tasa de mortalidad baja. El cáncer, la diabetes, el tratamiento con antibióticos de amplio espectro, el trasplante de órgano y el absceso pueden ser factores de riesgo para dicha bacteriemia. Se han reportado 12 casos de bacteriemia por lactobacilos en pacientes tratados con algunos probióticos y 24 casos de fungemia asociada con el probiótico Saccharomyces boulardii. Sin embargo, muchas cepas de lactobacilos son comensales humanos y una revisión identificó solo 5 casos publicados bien documentados, en los que la cepa probiótica consumida fue la misma que la del aislado clínico. Los efectos secundarios son gastrointestinales leves a moderados y erupción, pero en general, no son más comunes que en los pacientes tratados con probiótico placebo.

Por lo tanto, los probióticos pueden ser una opción atractiva para la prevención de la diarrea asociada a antibióticos porque son baratos y seguros.

¿Cuál es la evidencia que despierta dudas?

Los autores hicieron una revisión de metaanálisis, actualizada con ensayos controlados aleatorizados posteriores. En Octubre de 2011 se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE, Cochrane Library y Clinical Evidence de metaanálisis publicados en los últimos 5 años en Inglés y ensayos publicados posteriores que investigaron probióticos para la prevención de la diarrea asociada a antibióticos. Términos de búsqueda: "probiótico" y "diarrea asociada a antibióticos". Se excluyeron los estudios de prevención, estudios piloto pequeños que no fueron controlados con placebo, estudios publicados solo en forma de resumen, estudios sobre diarrea asociada a antibióticos causada por un solo organismo (tales como Clostridium difficile), y revisiones sistemáticas sin metaanálisis.

El resultado final más común fue la diarrea, definida como 3 deposiciones líquidas en 24 o 48 horas. El tipo de probiótico evaluado, las poblaciones estudiadas y el tamaño del efecto varíaron ampliamente entre los estudios, con resultados primarios tanto estadísticamente significativos como estadísticamente no significativos y tasas ampliamente diferentes de diarrea asociada a antibióticos. Muchos de los ensayos identificados en las revisiones sistemáticas fueron de mala calidad. Las razones incluyeron el mal encubrimiento de la asignación, el poco poder estadístico, los posibles sesgos de publicación, las variaciones en la mediciones de los resultados, la falta de análisis de intención de tratar, la variación en la duración del seguimiento, la falta de datos de costo-beneficio, la variación en la gravedad de la enfermedad, y la pequeña proporción de pacientes elegibles enrolados. Se hicieron comparaciones directas de los prebióticos.

¿Puede la investigación en curso brindar pruebas pertinentes?

Se realizaron búsquedas en la base de datos de ensayos controlados actuales (www.controlado-trials.com), de ensayos controlados aleatorizados en curso utilizando los términos descritos anteriormente. Seis ensayos controlados en curso con placebo examinan el efecto de los probióticos en la prevención de la diarrea asociada a antibióticos en pacientes hospitalizados.

Tres (ISRCTN57305201, ISRCTN10768531 y isrctn19604441) de ellos están investigando el efecto de una mezcla de prebióticos, el VSL#3, que contiene 8 especies de bacterias autorizadas para ser usadas en el síndrome del intestino irritable, con pacientes reclutados exclusivamente de unidades de terapia intensiva (ISRCTN10768531). Un ensayo (NCT01087892) está investigando el efecto de un producto comercializado en supermercados, que contiene 3 especies (Lactobacillus casei DN 114 001, Lactobacillus bulgaricus, y Streptococcus thermophilus), y uno (ISRCTN70017204) está investigando el efecto de un probiótico que contiene 2 cepas de Lactobacillus acidophilus (National Collection of Industrial, Food and Marien Bacteria [NCIMB] 30157 y 30156), Bifidobacterium bifidum (NCIMB 30153) y Bifidobacterium lactis (NCIMB 30172). Un estudio (ISRCTN86623192) está investigando el efecto de S. boulardii. Estos estudios proporcionarán información de los probióticos para prevenir la diarrea asociada a antibióticos en una gama más amplia de pacientes hospitalizados y pueden ser lo suficientemente grandes como para proporcionar información sobre cuáles subgrupos de pacientes se encuentran en mayor riesgo y son más propensos a beneficiarse.

No hay ensayos controlados aleatorizados que hayan evaluado específicamente el uso de probióticos con antibióticos en hogares de cuidados de adultos. Faltan datos contundentes de los niveles de uso de antibióticos y de la frecuencia y gravedad de la diarrea asociada. “Nuestro Probitics for Antibiotic Associated Diarrhoea Study (PAAD; ISRCTN79548440)”, dicen los autores, “se encuentra en una fase de observación para determinar si se justifica un estudio de probióticos para prevenir la diarrea asociada a antibióticos y es viable en los hogares de cuidado.” Hay una ausencia o insuficiencia de pruebas de alta calidad para apoyar el uso rutinario de probióticos para prevenir la diarrea por antibióticos en todas las personas, independientemente de su edad, comorbilidad y ámbito de atención. Por ejemplo, se han realizado pocos estudios en atención primaria, y los autores no hallaron ninguno con adultos de cuidados intermedios o de asistencia social como tampoco estudios de implementación abierta pragmáticos.

¿Qué debemos hacer ante la duda?

Existe evidencia valiosa para apoyar el uso de los probióticos S. boulardii y Lactococcus rhamnosus GG (ATCC 53 103) para prevenir la diarrea asociada a antibióticos, con nuevas evidencias sobre ciertas cepas mixtas que incluyen L. casei o L. acidophilus. Los probióticos también parecen ser más eficaces en dosis más elevadas. Sin embargo, dado que la evidencia es insuficiente para apoyar el uso rutinario de probióticos para este propósito, y debido a la baja incidencia y el bajo grado de severidad general de la diarrea asociada a los antibióticos en personas sanas, los autores están en contra del uso rutinario de probióticos con ese fin en todas las personas que toman antibióticos.

No todos los probióticos evaluados en los ensayos clínicos están disponibles comercialmente en el Reino Unido. Sin embargo, los probióticos son baratos y su uso seguro, por lo que su indicación sistemática junto con los antibióticos está justificada en pacientes frágiles hospitalizados y posiblemente en niños. A las personas que ya habían tenido diarrea asociada a antibióticos se les debe ofrecer prebióticos cuando son tratados con antibióticos, independientemente de su contexto, pero los probióticos deben evitarse en personas gravemente inmunocomprometidas. Como los probióticos parecen ser más eficaces en dosis más elevadas, se deben usar dosis de al menos 50 mil millones de unidades formadoras de colonias; los probióticos deben tomarse mientras dura el tratamiento antibiótico y continuar durante una semana más después de sus suspensión.

No existe evidencia sobre la eficacia de muchas cepas o es insuficiente. Se requieren estudios de comparación directa de cepas probióticas, como así más estudios para identificar a los pacientes de mayor riesgo y más probabilidad de beneficiarse, especialmente en la comunidad y en terapia intermedia.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Intramed.