Infección por Helicobacter pylori

Infección por Helicobacter pylori

Presentamos un caso clínico, la evidencia que apoya diversas estrategias y las recomendaciones de las guíasAutor: Crowe SH N Engl J Med 2019; 380:1158-65

Resumen La infección por H. pylori es frecuente.   Se recomienda investigarla en pacientes con úlcera péptica, cáncer gástrico o linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa gástrica (MALToma) así como también en pacientes con dispepsia, empleo prolongado de antiinfalmatorios no esteroides (AINE) o aspirina, anemia ferropénica inexplicada y trombocitopenia inmune.   Las pruebas más comunes son el antígeno del Helicobacter pylori en la materia fecal y la prueba del aliento con urea. Varios tratamientos son posibles, siendo los más empleados el basado sobre la claritromicina y el basado sobre el bismuto.   Es esencial documentar la erradicación de la infección repitiendo las mismas pruebas diagnósticas un mes después de finalizado el tratamiento. Si es necesario volver a tratar se recomienda evitar el empleo del mismo tratamiento.

Caso clínico

• Una mujer de 32 años, emigrada de Europa del Este, es evaluada debido a dolor epigástrico persistente y distensión abdominal.

• Una evaluación anterior mostró resultados normales del hemograma completo, las pruebas metabólicas y las pruebas serológicas para enfermedad celíaca.

• La prueba serológica para Helicobacter pylori IgG fue positiva.

• Se trató a la paciente con 20 mg de omeprazol, 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina, todos dos veces al día durante 10 días, pero sus síntomas persistieron.

> ¿Qué otras pruebas y tratamiento indicaría para esta paciente?

El problema clínico

La infección con Helicobacter pylori es frecuente, habitualmente de por vida y se encuentra en todo el mundo. Estudios sugieren que las tasas de infección varían según la zona geográfica, pero la cantidad de personas infectadas persiste o incluso ha aumentado durante las últimas tres décadas debido al crecimiento de la población y a la reinfección y el recrudecimiento causado por el fracaso de su erradicación.

La baja condición socioeconómica es un factor de riesgo para la infección con H. pylori debido a que se asocia con mayor hacinamiento, que favorece la transmisión intrafamiliar. También se puede producir infección iatrogénica durante las endoscopias.

Aunque la mayoría de las personas infectadas son asintomáticas, la infección se ha relacionado con varios trastornos, en especial con la úlcera péptica y la dispepsia no ulcerosa.

La evidencia muestra que el tratamiento para erradicar el H. pylori puede disminuir los riesgos de ambos, aunque los datos para la dispepsia no ulcerosa son menos sólidos.

El cáncer gástrico también se ha asociado estrechamente con la presencia de H. pylori. En un estudio realizado en Japón, con una media de seguimiento de 7,8 años, el 2,9% de los pacientes con úlcera péptica, dispepsia o hiperplasia gástrica que tenían infección por H. pylori, sufrieron cáncer gástrico, mientras que no se detectó ningún caso en pacientes con estos trastornos, pero sin infección.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó al H. pylori como un carcinógeno grupo 1 que conduce al adenocarcinoma gástrico. Además de Japón, las zonas con aumento de la incidencia de cáncer gástrico atribuible a esta infección incluyen a Medio Oriente, el sudeste de Asia, el Mediterráneo, Europa del este, América Central y Sudamérica.

• Los inmigrantes que crecieron en zonas del mundo con alta incidencia de infección con H. pylori y que ahora viven en los E.E.U.U. o Europa Occidental, también tienen mayor riesgo de cáncer gástrico.
   
• Otra neoplasia causada por la infección crónica con H. pylori es el linfomade tejido linfático asociado con la mucosa gástrica (MALToma) — mucho menos frecuente que la úlcera péptica o el adenocarcinoma gástrico.

Otras enfermedades fuera del tubo digestivo también se asociaron con la infección con H. pylori.

• La asociación observada con la enfermedad coronaria probablemente refleja factores de riesgo compartido, como la pobreza y la nutrición subóptima.
   
• La anemia ferropénica inexplicada y la trombocitopenia inmune se asociaron con la infección con H. pylori. Aunque no se sabe bien la patogénesis, informes de que con el tratamiento de la infección con H. pylori aumentaban los valores de hemoglobina o de plaquetas, respectivamente, sugieren relaciones causales.

Estrategias y evidencia

> Pesquisa y diagnóstico

Véanse las indicaciones para la pesquisa y el tratamiento de H. pylori (si la pesquisa es positiva) en el cuadro 1.

El examen histológico directo (invasivo) de la biopsia de mucosa gástrica se emplea para el diagnóstico de infección con H. pylori en pacientes con indicaciones de endoscopia, como dolor epigástrico, adelgazamiento, anemia ferropriva, dispepsia con síntomas de alarma (véase cuadro 1) o en pacientes de 60 años o más. Si la persona proviene de una zona con mayor incidencia de infección y cáncer gástrico, este examen se debe efectuar a menor edad, según las recomendaciones locales (por ej., <35 años en China).

El examen histológico directo también se recomienda en pacientes con empleo prolongado de aspirina o antiinflamatorios no esteroides (AINE), para quienes está indicada la endoscopia. Esto asegura que el tratamiento de la úlcera péptica inducida por AINE no se complique con infección.

La sensibilidad y especificidad de la detección histológica del H. pylori en los tejidos gástricos puede sobrepasar el 95%, siempre y cuando las muestras y la interpretación sean apropiadas. La endoscopia también se emplea para determinar la erradicación de la infección, pero habitualmente se la repite solo cuando las úlceras son persistentes, para confirmar la cicatrización de una úlcera gástrica o tras la extirpación del cáncer gástrico incipiente o el MALToma.

Las pruebas no invasivas se recomiendan para pacientes en quienes no está indicada la endoscopia pero que tienen trastornos asociados con la infección (por ej. antecedentes de úlcera péptica, anemia ferropénica inexplicada o trombocitopenia inmune) o que se consideran con gran riesgo de infección o complicaciones de la infección (por ej. pacientes con empleo prolongado de AINE o aspirina). (Cuadro 1).

Cuadro 1. Indicaciones para investigar la infección con Helicobacter pylori, según las guías.*

• Úlcera péptica activa o antecedentes de úlcera péptica, a menos que se haya erradicado el H. pylori  • Linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa gástrica (MALToma) de escasa malignidad o antecedentes de resección endoscópica de cáncer gástrico incipiente  • Dispepsia no investigada, con pruebas no invasivas en pacientes <60 años que no tienen síntomas de alarma (por ej. adelgazamiento, dolor abdominal intenso, disfagia, vómitos, hemorragia gastrointestinal y otros. Se recomienda la esófagogastro- duodenoscopia en pacientes ≥60 años si hay síntomas de alarma  • Empleo prolongaado de aspirina  • Empleo prolongaado de AINE  • Anemia ferropénica inexplicada tras una evaluación exhaustiva para otras causas  • Trombocitopenia inmune en adultos  • Finalización del tratamiento para infección documentada con H. pylori a fin de confirmarla erradicación; las pruebas se deben efectuar ≥30 días después de finalizar el tratamiento y siempre que el paciente no esté tomando un inhibidor de la bomba de protones

* Guías del American College of Gastroenterology (ACG) y el the Maastricht V–Florence Consensus
Las pruebas no invasivas para la infección activa son:

• Prueba de antígenos en la materia fecal.
• Prueba del aliento con urea.

La prueba de antígenos en la materia fecal se emplea para el diagnóstico inicial y para confirmar la erradicación de la infección. La sensibilidad y especificidad de esta prueba son superiores al 92%.
Para la prueba del aliento con urea se administra por vía oral urea marcada con un isótopo de carbón (14C o 13C). Si el if H. pylori está presente, la ureasa bacteriana convierte la urea en anhídrido carbónico, que se registra y se compara con un valor basal. La sensibilidad y especificidad de esta prueba es superior al 95%.
Las guías de 2017 del American College of Gastroenterology (ACG)y el Houston Consensus no recomiendan preferentemente una u otra de estas pruebas, pero ambas señalan que el costo de la prueba de antígenos en las heces es mucho menor.
En cambio, las guías de Maastricht V–Florencia recomiendan la prueba del aliento con urea debido a que su exactitud para detecta la infección es algo mayor. Todas recomiendan confirmar la erradicación por medio de una de estas pruebas (cuadro 1).

A pesar que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) no son antimicrobianos eficaces, tienen efectos supresores sobre el H. pylori y por lo tanto se los debe suprimir entre 2 y 4 semanas antes de las pruebas para infección y antes de confirmar la erradicación por cualquier método.

Las pruebas serológicas para H. pylori IgG ya no se recomiendan para diagnosticar la infección en zonas donde la prevalencia es del 30% o menos.

Tratamiento

> Utilidad para las enfermedades asociadas

La evidencia que apoya la utilidad del tratamiento de la infección con H. pylori en las enfermedades para las que se recomienda su pesquisa sistemática deriva de estudios aleatorizados y estudios de observación.

Una revisión Cochrane de estudios aleatorizados mostró que el tratamiento para erradicar el H. pylori en pacientes con pruebas positivas para esta infección resultaba en menor incidencia de úlcera duodenal (en 34 estudios) o gástrica (en 12 estudios) que cuando no recibían ningún tratamiento.

En 2013 el gobierno japonés inició un programa para pesquisar y tratar la infección con H. pylori . Un estudio de 2017 informó que tras el inicio del programa, el número de pacientes tratados fue más del doble, (aproximadamente 1,5 millones por año), mientras que el número de muertes por cáncer gástrico fue disminuyendo de 50.000 a 45.000 por año. Otros estudios en Asia (Hong Kong, Corea del sur) mostraron también la utilidad del tratamiento.

• El MALToma (tipo I or II) en etapa temprana se trata eficazmente con antibióticos (ATB) para erradicar la infección con H. pylori.
   
• El tratamiento en etapas más avanzadas implica cirugía, radioterapia, quimioterapia o la combinación de todas estas intervenciones.

Estudios aleatorizados mostraron que la pesquisa y el tratamiento para la infección con H. pylori en personas que están iniciando o recibiendo tratamiento prolongado con AINE reduce el riesgo de úlcera péptica.

Se recomienda una estrategia similar en personas que reciben aspirina en bajas dosis, ya que datos de observación mostraron que las personas con infección por H. pylori tienen mayor riesgo de hemorragia del tubo digestivo superior que aquellas que no sufren esta infección.

Datos de estudios aleatorizados mostraron aumento de la hemoglobina tras la erradicación del H. pylori. No obstante, un estudio retrospectivo reciente no mostró asociación entre la anemia ferropénica inexplicada y la infección con H. pylori en poblaciones de pacientes ancianos que no tenían úlcera péptica o hemorragia digestiva alta significativa.

> Pautas terapéuticas

Las guías del ACG apoyan el empleo de cualquiera de los siete tratamientos antimicrobianos enumerados en el cuadro 2 como tratamiento de primera línea. Recomiendan tener en cuenta si el paciente tuvo exposición previa a ATB macrólidos (claritromicina, azitromicina y eritromicina) y si es alérgico a la penicilina.

El tratamiento con claritromicina combinado con amoxicilina y un IBP está primero entre las recomendaciones del ACG para pacientes sin antecedentes de antibioticoterapia para la infección y también lo recomienda el Maastricht V–Florence Consensus.

Como la resistencia a claritromicina aumentó en muchas partes del mundo el tratamiento basado sobre el bismuto también se emplea con frecuencia. Los candidatos apropiados son personas que han estado expuestas a un macrólido, son alérgicas a la penicilina o ambas cosas; el triple tratamiento basado sobre claritromicina también se puede emplear en estos pacientes si se reemplaza la amoxicilina por metronidazol. En pacientes con exposición a los macrólidos y alergia a la penicilina, el tratamiento basado sobre el bismuto es prácticamente la única opción. (cuadro 2).

Cuadro 2. Pautas terapéuticas para H pylori basadas en la evidencia.

Tipo de tratamiento	Componentes	Duración (días)	Comentarios
Triple tratamiento basado en claritromicina **	IBP, claritromicina y amoxicilina (2 x día para todos los ATB)	14	Recomendado a menos que el paciente sea resistente o alérgico a alguno de los ATB
Cuádruple tratamiento basado en bismuto (Pylera **)	IBP, bismuto, tetraciclina y nitroimidazol (4 x día para todos los ATB)	10-14	Recomendado cuando el paciente tiene valores altos de resistencia a la claritromicina, o antecedentes de empleo de macrólidos.
Tratamiento asociado	IBP, claritromicina, amoxicilina y nitroimidazol (1 x día para todos los ATB)	10-14	Inadecuado en pacientes con altos niveles de resistencia a la claritromicina o alergia a la ampicilina
Tratamiento secuencial	IBP y amoxicilina, seguido de IBP, claritromicina y nitroimidazol  (2 x día para todos los ATB)	7 luego 7	Inadecuado en pacientes con altos niveles de resistencia a la claritromicina o alergia a la ampicilina
Tratamiento híbrido	IBP y amoxicilina, luego IBP, amoxicilina, claritromicina y nitroimidazol (2 x día para todos los ATB)	7, luego 7	Inadecuado en pacientes con altos niveles de resistencia a la claritromicina o alergia a la ampicilina
Tratamiento triple basado en levofloxacina	IBP, levofloxacina (1 x día) y amoxicilina (2 x día)	10-14	Inadecuado en pacientes con alergia a la ampicilina
Tratamiento basado en terapia secuencial con fluoroquinolona	IBP y amoxicilina, luego IBP, levofloxacina y nitroimidazol (2 x día para todos los ATB)	5-7 luego 5-7	Problemas con adherencia al tratamiento, Inadecuado en pacientes con alergia a la ampicilina

Los IBP se deben administrar dos veces al día en las siete recomendaciones terapéuticas de primera línea y la dosis recomendadas son las siguientes: omeprazol, 20 mg; esomeprazol, 20 mg o 40 mg; lansoprazol, 30 mg; dexlansoprazol, 30 mg o 60 mg; pantoprazol, 40 mg; rabeprazol, 20 mg.

Las dosis recomendadas para los otros fármacos son: claritromicina, 500 mg; amoxicilina, 1 g; bismuto, 120 a 300 mg; tetraciclina, 500 mg; nitroimidazol,500 mg; metronidazol, 500 mg y levofloxacina, 500 mg.

† Los efectos adversos de todos los ATB son candidiasis, infección con Clostridium y reacciones alérgicas. Los efectos adversos especiales para algunos componentes del tratamiento son: para claritromicina, gusto anormal en la boca; para metronidazol, síntomas gastrointestinales, gusto metálico, efectos neurológicos (infrecuentes), posible reacción tipo disulfiram en pacientes que toman alcohol (si se lo emplea repetidamente o por tiempo prolongado) y acumulación en los huesos y dientes del feto cuando se los administra a mujeres embarazadas; para levofloxacina, síntomas gastrointestinales, efectos tóxicos en el sistema nervioso central (Advertencia “de caja negra” de la Food and Drug Administration [FDA] sobre los riesgos de delirio, trastornos de la memoria, desorientación, agitación, y trastornos de la atención), tendinitis y rotura tendinosa y prolongación del intervalo QT (y este fármaco se debe evitar en personas con miastenia gravis).

Los efectos adversos del empelo prolongado de los IBP son aumento del riesgo de infección con C. difficile, colitis microscópica, nefropatía, neumonía, demencia, gastritis atrófica y malabsorción del hierro, magnesio, calcio y vitamina B₁₂.

‡ Este tratamiento fue aprobado por la FDA.

> Estrategias para abordar la resistencia a los antimicrobianos

Las guías de los E.E.U.U. sugirieron que los tratamientos que contienen claritromicina no se empleen cuando el nivel de resistencia a la misma es más del 25%, pero no hay datos ampliamente aplicables para informar sobre las características locales de la resistencia.

Un metaanálisis reciente de 178 estudios, con más de 66.000 cepas de todas las regiones de la OMS, evaluó la prevalencia y las tendencias de la resistencia del H. pylori a los ATB recetados con mayor frecuencia.

Las tasas de resistencia primaria y secundaria a claritromicina, metronidazol y levofloxacina fueron del 15% o más en todas las regiones, excepto para la resistencia primaria a claritromicina en las Américas (10%) y en el sudeste asiático (10%) y la resistencia primaria a levofloxacina en Europa (11%).

La prevalencia de resistencia primaria combinada a claritromicina y metronidazol fue del 19% en la zona oriental del Mediterráneo, pero fue menos del 10% en otras zonas. La resistencia primaria a amoxicilina y tetraciclina fue inferior al 15% en todas las regiones.

Las tasas de resistencia a los ATB fueron heterogéneas en los diferentes países y aparentemente la resistencia fue aumentando con el tiempo. Para todos los ATB, se hallaron asociaciones significativas entre el fracaso del tratamiento de erradicación y la resistencia detectada antes del tratamiento.

Un estudio de observación reciente mostró que solo en el 35% de los pacientes tratados por infección con H. pylori se efectuaron pruebas de seguimiento para confirmar la erradicación del H. pylori y que muchos pacientes que no respondieron al tratamiento habían vuelto a recibir la misma medicación.

Es esencial efectuar pruebas para comprobar la erradicación del H. pylori tras finalizar el tratamiento y emplear otra medicación cuando se comprueba que no se logró la erradicación.

En un estudio aleatorizado se mostró que la rifabutina era un tratamiento de rescate eficaz en pacientes con fracaso terapéutico que tenían infección con H. pylori resistente tanto a metronidazol como a claritromicina.

> Áreas de incertidumbre

Hacen falta datos para idear estrategias que mejoren el cumplimiento terapéutico de la politerapia necesaria para la erradicación. Algunos datos sugieren que los probióticos pueden disminuir la incidencia y la gravedad de los efectos colaterales de la antibioticoterapia.

Son necesarios más datos de estudios de observación sobre el tratamiento de la infección con H. pylori en zonas con gran prevalencia de infección y aumento de la incidencia de cáncer gástrico. Esta información podría ayudar a evaluar mejor los efectos del tratamiento de erradicación sobre el riesgo de cáncer gástrico.

Guías

Todas las recomendaciones de este artículo coinciden con las guías de ACG para la evaluación y tratamiento de la infección con H. pylori. Una recomendación importante de las guías de 2017 fue que todas las personas infectadas deben ser tratadas y después estudiadas nuevamente a fin de asegurarse del éxito de la erradicación.

Aunque las recomendaciones de otras guías generalmente son similares, varían algo debido a las diferencias regionales en la disponibilidad de los fármacos, la resistencia a los ATB y las tasas de cáncer gástrico.

Conclusiones y recomendaciones

La paciente descrita al comienzo recibió el diagnostico de infección con H. pylori, sobre la base de las pruebas serológicas de IgG. Hubieran sido preferibles pruebas más específicas, como el antígeno en la materia fecal o la prueba del aliento con urea a fin de determinar si tenía infección activa. Recibió inicialmente un tratamiento basado sobre claritromicina, que no mejoró sus síntomas.

Debido a su costo y facilidad, el autor recomendaría la prueba del antígeno en materia fecal para confirmar la presencia de infección activa y el fracaso del tratamiento basado sobre claritromicina. Si los resultados son positivos, estaría indicado un tratamiento diferente.

El fracaso del tratamiento inicial con claritromicina no es sorprendente, ya que la paciente proviene de Europa del este, zona que tiene un nivel de resistencia a claritromicina del 15% al 40%.

El tratamiento recomendable sería el tratamiento cuádruple basado sobre el bismuto durante 10 a 14 días, con una prueba ulterior efectuada 4 semanas después de la finalización del tratamiento (incluyendo el empleo de un IBP) a fin de confirmar la erradicación.

Resumen y comentario o objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Tratamiento farmacológico del Síndrome de Intestino Irritable

Tratamiento farmacológico del Síndrome de Intestino Irritable

La rifaximina, la lubiprostona, la linaclotida, los suplementos de fibras y el aceite de menta son los agentes para los cuales se dispone de mayor información sobre la eficacia y la seguridad en pacientes con síndrome de intestino irritable

Autor: Trinkley K, Nahata M Digestion 4(89):253-267 2014

Introducción
La frecuencia estimada del síndrome de intestino irritable (SII), un trastorno gastrointestinal funcional, es cercana a 15% en la población de los Estados Unidos. El SII se clasifica en tres tipos principales según predomine la constipación (SII-C), la diarrea (SII-D) o ambas manifestaciones (SII-mixto).
Independientemente del subtipo de SII, las flatulencias, la sensación de evacuación incompleta y el dolor abdominal son síntomas frecuentes en estos enfermos, y asociados con compromiso considerable de la calidad de vida y la productividad.
No se dispone de una terapia farmacológica de primera línea para el tratamiento de todos los pacientes con SII; en cada caso, el profesional deberá optar por la alternativa asociada con las mayores posibilidades de eficacia. En el presente estudio se resumen las opciones farmacológicas disponibles y en vías de investigación, para el SII. La información se obtuvo a partir de estudios controlados con placebo publicados entre 1973 y 2013; el nivel de evidencia de los trabajos se analizó de manera crítica.

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Fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del SII (n = 43 estudios)
Lubiprostona
La lubiprostona es un fármaco recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, en dosis de 8 µg dos veces por día. Sin embargo, las dosis más altas, de 16, 24 y 48 µg dos veces por día se toleraron bien. La administración de 24 µg dos veces por día mejora todos los síntomas del SII.
Las mejorías se observan a partir del primero o segundo mes de tratamiento, de modo que éste no debe interrumpirse por falta de eficacia hasta después de un mes de tratamiento como mínimo. Los efectos adversos asociados con este fármaco incluyen las náuseas, los vómitos, la diarrea, las flatulencias y el dolor y la distensión abdominal, todos ellos relacionados con la dosis. El fármaco es costoso y no se dispone de estudios a largo plazo.
Linaclotida
La linaclotida ha sido recientemente aprobada por la FDA para el tratamiento del SII-C, en dosis de 290 µg por día. Si bien el uso de 75 y 150 µg diarios alivia algunos síntomas, la dosis ideal sería de 300 µg por día. El fármaco debe ingerirse en ayunas, 30 minutos antes del desayuno.

Las mejoras sintomáticas se observan a partir de la primera semana de tratamiento, una ventaja importante, en comparación con el resto de las medicaciones para el SII. La diarrea, el dolor abdominal y las flatulencias son los efectos adversos más frecuentes. La droga es costosa y no se dispone de estudios a largo plazo.
Rifaximina
La rifaximina fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la diarrea del viajero y la encefalopatía hepática, pero no para el SII. Sin embargo, en otros países se aprobó su uso en estos enfermos. Algunos estudios de buena calidad demostraron la eficacia de la rifaximina en el SII, en dosis de 400 mg y 550 mg dos veces por día, o 550 mg tres veces por día.

La dosis no debe incrementarse gradualmente y el efecto persistiría hasta 12 semanas después de la terapia, administrada sólo durante 10 a 14 días. Cabe destacar que el costo elevado de la medicación limitaría su utilización por períodos más prolongados. La eficacia se observaría a las tres semanas de terapia.
Aunque en los estudios, el perfil de seguridad fue similar al del placebo, los efectos asociados con la rifaximina incluyen edemas periféricos, mareos, fatiga y náuseas; la incidencia de todos ellos, sin embargo, sería muy baja. La información en conjunto sugiere que la rifaximina podría convertirse en una opción terapéutica preferida para los pacientes con SII. Se carece de estudios a largo plazo.
Suplementos de fibras
Estos productos no están regulados por la FDA, pero han resultado eficaces para aliviar diversos síntomas del SII. Tanto el Psyllium como el salvado parecen eficaces para el tratamiento de algunos síntomas del SII. El Psyllium se ha utilizado en dosis de 3 g dos veces por día a 6.4 g tres veces por día, y hasta en dosis de 30 g una vez por día.
Por lo general, la eficacia se comprueba en el transcurso de las primeras cuatro semanas de terapia, pero puede observarse más tardíamente, luego de tres meses de tratamiento. Ambos productos se toleran bien y, en la mayoría de los enfermos, no sería necesario el aumento gradual de la dosis. Los efectos adversos consisten en dolor abdominal, constipación, náuseas, flatulencias y diarrea.
Las ventajas más importantes del uso de suplementos de fibras tienen que ver con su bajo costo, la experiencia prolongada con su uso, la fácil disponibilidad y el buen perfil de tolerancia. Los suplementos de fibras serían eficaces en todas las formas de SII.
Antiespasmódicos: aceite de menta, diciclomina (dicicloverina), hiosciamina
Cuando se utiliza aceite de menta para el SII es importante tener en cuenta las diferencias entre los productos, ya que los preparados son de venta libre y no están regulados por la FDA. El aceite de menta puede utilizarse inicialmente en dosis de 550 mg una vez por día o 187 mg tres veces por día; la eficacia aparecería en la segunda semana, pero puede demorarse hasta la semana 6.
La pirosis, las náuseas y los vómitos fueron los efectos adversos referidos con mayor frecuencia. Los preparados de aceite de menta con cubierta entérica serían particularmente adecuados para evitar la pirosis.
La hiosciamina y la diciclomina están reguladas por la FDA, pero la información es limitada, en comparación con la disponible para el aceite de menta. La diciclomina se usa en dosis de 40 mg cuatro veces por día, en tanto que la hiosciamina ha sido evaluada en dosis de 0.125 a 0.25 mg cuatro veces por día, a menudo según la necesidad. Ambos fármacos se asocian con efectos anticolinérgicos, como sequedad de boca, mareos y visión borrosa, cuya incidencia se relaciona con la dosis. La constipación, la confusión y las caídas son otros efectos adversos posibles.
El aceite de menta se considera el preparado preferido en este grupo; si se opta por los antiespasmódicos, la diciclomina es la droga preferida, respecto de la hiosciamina.
Loperamida
La loperamida mejora múltiples síntomas del SII en los pacientes con cualquier tipo de SII. Se utiliza en dosis de 2 mg por día, 2 mg dos veces por día y 4 mg una vez por día. Según los estudios clínicos, la dosis eficaz es de 3 a 5 mg por día, pero las dosis de hasta 12 mg por día se toleran bien.
En la práctica diaria es común el uso de loperamida para el control de la diarrea; sin embargo, la eficacia en el SII ocurriría después de 3 a 5 semanas de tratamiento, de modo que el fármaco no debería considerarse ineficaz hasta después de transcurridas cinco semanas de terapia. Las náuseas, el dolor abdominal y la constipación son los efectos adversos asociados con el uso de loperamida.
La loperamida es económica, de venta libre y se la ha utilizado durante mucho tiempo, pero se requieren más estudios para determinar la dosis óptima en cada tipo de SII.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): citalopram, fluoxetina y paroxetina
Aunque la información en conjunto para la eficacia de los ISRS en el SII no es uniforme, se considera que estos fármacos pueden ser de utilidad en algunos enfermos. El citalopram, en dosis de hasta 40 mg por día, sería eficaz a partir de la tercera semana para algunos síntomas, y de la sexta semana, en términos del alivio de todas las manifestaciones clínicas.
La fluoxetina, en dosis de 20 mg diarios, mejora los síntomas del SII; la eficacia se comprobó a la cuarta semana de terapia y persistió otras cuatro semanas, luego de interrumpido el tratamiento. Se obtuvieron resultados similares con la paroxetina, en dosis máxima de 50 mg diarios. Sin embargo, la información en conjunto sugiere que la dosis óptima sería de 30 mg diarios.
El tratamiento con ISRS no debería interrumpirse por falta de eficacia hasta después de 4 o 6 semanas de terapia con fluoxetina o citalopram, respectivamente, y tal vez 12 semanas con paroxetina.
El uso de ISRS es particularmente útil en los enfermos con SII y depresión o ansiedad. Los efectos adversos asociados con el uso de ISRS consisten en disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome serotoninérgico y aumento de peso.
Antidepresivos tricíclicos (ATC)
La amitriptilina, la desipramina, la trimipramina, la imipramina y la doxepina han sido ampliamente investigadas en el SII; la imipramina no sería eficaz.
En los adultos, la amitriptilina, en dosis de 10 mg una vez por día y 75 mg por día ha sido eficaz; la mejoría ocurre luego de 4 a 8 semanas de terapia. La trimipramina se utiliza en dosis de 50 mg por día. La desipramina se inicia en dosis de 50 mg por la noche, con aumentos graduales, hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 150 mg por día.
La mayoría de los enfermos tratados con desipramina refieren ansiedad, palpitaciones, sudoración y constipación, en general asociados con la dosis. En un estudio se refirió la eficacia de la doxepina, en dosis de 75 mg por día.
El bajo costo y la posibilidad de uso en una toma diaria son algunas de las ventajas de los ATC; estos fármacos serían especialmente útiles para el tratamiento de los enfermos que presentan SII y neuropatías, fibromialgia, migraña y enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, estos agentes deben utilizarse con cuidado por los efectos anticolinérgicos y la eventual prolongación del intervalo de QT.
Ketotifeno
El ketotifeno sería eficaz en el SII, en dosis inicial de 2 mg dos veces por día, con aumentos graduales hasta la dosis de mantenimiento de 6 mg dos veces por día; la terapia no debería descartarse por falta de eficacia antes de la octava semana de tratamiento. El ketotifeno se ha asociado con aumento de 2 a 5 kg del peso corporal.
Anticonvulsivos
La pregabalina y el gabapentín mejoran los síntomas en los pacientes con cualquier tipo de SII. El gabapentín se utiliza en dosis de 200 mg tres veces por día, en tanto que la dosis de mantenimiento de la pregabalina es de 200 mg tres veces por día. La somnolencia y los mareos son los efectos adversos más frecuentes asociados con estos fármacos.
Octreotide
El octreotide se utiliza en dosis de 20 mg por vía intramuscular cada cuatro semanas en los enfermos con SII mixto y SII-C; debe administrarse durante un tiempo mínimo de ocho semanas. La bradicardia, el dolor precordial, la fatiga, las cefaleas, los mareos, la hiperglucemia, el dolor abdominal, las náuseas, las infecciones respiratorias y las mialgias han sido los efectos adversos referidos con este fármaco.
? Clonidina
La clonidina, en dosis de 0.1 mg dos veces por día, es eficaz en el SII; la eficacia se observa después de cuatro semanas de tratamiento. La sedación, los mareos y la sequedad de boca son los efectos adversos más frecuentes. Los pacientes tratados con clonidina deben ser estrictamente controlados por la posible aparición de hipotensión ortostática y descensos de la presión arterial, como también hipertensión arterial por rebote cuando se interrumpe el tratamiento.

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Drogas en investigación para el SII
Numerosos fármacos están siendo investigados para el tratamiento del SII. Entre los agentes utilizados para otras enfermedades y potencialmente útiles en los enfermos con SII se destacan la mesalamina, la duloxetina, el crofelemer, el milnacipram, el escitalopram, el dronabinol, el colesevelam, la nortriptilina, el politetilenglicol y la mexiletina, entre otros.
Los agentes más promisorios para los cuales se dispone de información de estudios en fase II completados son el JNJ-27018966, el ROSE-010, el AST-120, el ibodutant, y la asimadolina.
El JNJ-27018966 es un agonista de los receptores opioides µ y un antagonista de los receptores opioides d, posiblemente útil en los enfermos con SII-D, en dosis de 25, 100 y 200 mg dos veces por día.
El ROSE-010 es un análogo del péptido 1 similar al glucagón; ha sido evaluado en un 160 enfermos con SII y dolor abdominal, en dosis de 100 y 300 µg una vez por día. Respecto del placebo, el fármaco se asoció con mejoras significativas del dolor abdominal; las náuseas fueron el efecto adverso más común.
El AST-120 es un adsorbente esférico del carbón, originalmente usado para retrasar la progresión de la insuficiencia renal. Actualmente se investiga su posible eficacia en el SII, en dosis de 2 g tres veces por día. En un estudio, el tratamiento se asoció con mejoría significativa del porcentaje de enfermos con dolor abdominal, respecto del placebo (26.8% y 10.2%, respectivamente). La droga también mejoró la distensión abdominal y la consistencia de las heces. Los efectos adversos fueron similares a los del placebo.
El ibodutant es un antagonista de los receptores de neuroquinina 2 que ha sido eficaz para el tratamiento del SII-D. En un trabajo con 559 enfermos con SII-D, el ibodutant mejoró considerablemente el dolor abdominal, los síntomas en general y la calidad de vida, en comparación con el placebo. Las tres dosis de ibodutant (1, 3 y 10 mg por día) fueron superiores al placebo, pero la dosis más alta sería la más útil. El ibodutant es más eficaz en las mujeres.
La asimadolina es un agonista de los receptores opioides k; se ha visto que el fármaco mejora el dolor abdominal, la urgencia y la frecuencia de las deposiciones. La dosis ideal sería de 0.5 mg dos veces por día.

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Conclusión
La elección del tratamiento para el SII debe adaptarse a las características individuales de los enfermos; sin embargo, sólo para algunos agentes se dispone de información firme en términos de su eficacia y seguridad en el SII. La lubiprostona, la linaclotida, la rifaximina, los suplementos de fibras y el aceite de menta son algunos ejemplos.
Sin embargo, los agentes nuevos son costosos, un aspecto que sin duda limita su aplicabilidad en la clínica diaria. Se requieren estudios de buen diseño para identificar los esquemas terapéuticos óptimos de diversos fármacos, como también las estrategias más rentables. Entre los agentes más nuevos, el JNJ-27018966 sería el más promisorio para el tratamiento del SII.
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Dolor crónico visceral y estrés

Dolor crónico visceral y estrés

Los mecanismos y vías nociceptivas del dolor visceral crónico a nivel gastrointestinal e inducido por estrésAutor: Greenwood-Van Meerveld B, Johnson A Frontiers in Systems Neuroscience 11(-):1-24, Nov 2017

Introducción

El dolor crónico visceral se define como un dolor de más de 3 meses de duración luego de resolución o en ausencia de lesión, que se manifiesta de manera persistente desde órganos situados en tórax, pelvis o abdomen, pobremente localizado.

El presente estudio busca describir las vías nociceptivas y la modulación de estas, tanto en la adultez como en neonatos expuestos a estrés, mediante modelos exprimentales apropiados, y además evaluar la evidencia existente sobre aspectos epigenéticos que intervendrían en la modulación de estos fenómenos nociceptivos fisiopatológicos en el dolor crónico visceral.

Vías de dolor visceral

La vía de dolor gastrointestinal comienza desde las terminaciones libres de las neuronas nociceptivas localizadas a nivel de la mucosa, que se asocian también a receptores de tipo catiónicos o bien de tipo segundo mensajero.

Estos pueden verse estimulados por distintos mecanismos luminales o por señales de células enterocromafines. El estímulo comienza a nivel periférico y de ahí se dirige hasta la raíz dorsal, se transmite contralateralmente y ascienden por distintas vías, finalizando a nivel central (cortical o talámico).

Mecanismos responsables de dolor crónico visceral

Uno de los mecanismos es la sensibilización primaria (periférica), secundaria (medular) o terciaria (tallo cerebral o tálamo) y puede ocurrir en respuesta a lesión o en presencia de mediadores inflamatorios (hormona liberadora de corticotropina (CRH), citoquinas, serotonina, entre otras).

La pérdida de inhibición descendente, que los pacientes con dolor crónico presentan, podría tener influencia también sobre el trastorno de dolor visceral crónico.

> Modulación de estrés en vías centrales de dolor visceral crónico

Existen situaciones emotivas de estrés que puedan inducir a la percepción de dolor, aun sin lesión a nivel periférico.

En presencia de estrés, la activación del sistema simpático y la consecuente activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) se asocian a un aumento de mediadores como CRH. A nivel del núcleo central amigdalino, se integran las señales nociceptivas y derivan en la expresión de factores influyentes en el dolor como los receptores mineralocorticoides, glucocorticoides y CRH.

> Neurotransmisores en vías de estrés que modulan la nocicepción a nivel visceral

Varios estudios han demostrado la influencia de un abanico de neurotransmisores con la capacidad de promover hipersensibilidad visceral inducida por estrés.

> Rol de corticoides en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Los receptores de corticoides (RC) y mineralocorticoides (RM) se expresan en el cerebro. En el caso de los RC su expresión es a lo largo del cerebro, mientras que en cuanto a los RM su ubicación es primariamente en núcleos hipocámpicos y amigdalinos.

El cambio en la expresión de estos receptores en respuesta a diversas fuentes de estrés, puede afectar directamente la sensibilidad a nivel colónico y esto sugeriría que su desregulación de estos puede estar asociada a dolor crónico visceral.

> Rol de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

La CRH se libera desde el núcleo paraventricular hipotalámico e inicia, en situaciones de estrés, la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Se une a receptores tipo CRH 1 y CRH2. El receptor CRH1 al activarse se asocia a un aumento en la nocicepción y la respuesta al estrés, mientras que el receptor CRH2 inhibe la nocicepción y la respuesta al estrés.

Según los autores, es posible que la desregulación de las señales de CRH puedan inducir a la hipersensibilidad colónica.

> Rol de endocannabinoides en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Los receptores cannabinoides tipo CB1 y CB2 se presentan mayormente a nivel central y periférico, respectivamente. CB1 estaría relacionado con la modulación de estrés y percepción del dolor. Algunos estudios evalúan el efecto de antagonista cannabinoides, con evidencia de disminución de la hipersensibilidad colónica.

Es posible que la modulación del sistema endocannabinoides pueda tener un rol en cuanto al dolor crónico inducido por estrés y en la fisiopatología del síndrome de colon irritable.

> Rol de ácido gama amino butírico (GABA) en hipersensibilidad visceral inducida por estrés

Los receptores GABA A y GABA B han sido relacionado con las vías nociceptivas y estrés.
La evidencia preclínica sugiere que la transmisión gabaérgica contribuiría al mantenimiento de la percepción de dolor visceral, por inhibición del impulso medular o de la matriz cortical. Sin embargo, son necesarios más estudios para aclarar el rol de este neurotransmisor para el dolor visceral crónico.
> Rol de glutamato en hipersensibilidad visceral inducida por estrés
Glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio, con receptores AMPA, NMDA y mGlu. El aumento en la expresión de AMPA y NMDA a nivel cingular, o de la mucosa se verían asociados a una percepción aumentada del dolor visceral. Por otro lado, la expresión aumentada del receptor mGlu2 disminuiría la hipersensibilidad colónica.

Estrés ambiental en adultez

Existen múltiples factores que contribuyen al estrés como la economía, la enfermedad, la seguridad laboral, entre otras. La adaptación o resiliencia del sujeto frente a esto determina su respuesta.

En sujetos vulnerables, la falta de esta adaptación puede derivar en trastornos crónicos que deterioran la calidad de vida y se relacionarían con comorbilidades psiquiátricas, como la ansiedad y depresión.

Modelos animales para la evaluación de hipersensibilidad visceral en adultos

Algunos de los modelos animales para la evaluación de la hipersensibilidad fueron el modelo de estrés por inmovilización, por evitación al agua y la prueba de estrés variable (que someten al sujeto a distintos mecanismos de estrés realizados de manera aleatoria).

La exposición de micro gránulos de cortisol en el núcleo amigdalino central reveló la importancia de tal núcleo en el procesamiento del dolor visceral. Es posible que la disfunción de este circuito límbico central induzca hipersensibilidad colónica aun sin manipulación del colon.

Relación entre el estrés en la infancia y el dolor visceral crónico en periodos posteriores de la vida

La infancia es un periodo clave en el desarrollo de las vías que regulan el estrés y la nocicepción.

El modelo de golpes múltiples explica que distintas situaciones de trauma intervienen en la vida adaptativa posterior del paciente. Estos traumas se darían en la vida intrauterina, luego en la infancia antes de la pubertad y posteriormente ya en la pubertad.

Es posible que cada uno de estos traumas, que pueden ser abuso, cuidado paternal deficiente, una dieta pobre, trastornos psicológicos, entre otras, puedan favorecer al desarrollo de sensibilización de las vías del dolor y estrés.

Modelos animales para evaluar hipersensibilidad visceral inducido por estrés de la juventud

Según algunos estudios, existe evidencia que el dolor en la juventud podría condicionar al aumento de la excitabilidad de los nervios frente a estímulos nociceptivos en la adultez.

Los modelos empleados para esta evaluación fueron el de separación materna, anidamiento limitado y el modelo de aprendizaje de apego por olfato.

Diferencias relacionadas con el sexo

Epidemiológicamente, las pacientes de sexo femenino son diagnosticadas con el síondrome de colon irritable el doble de frecuencia que los pacientes varones. Es posible que el aumento en la incidencia en esta población se deba a síntomas gastrointestinales como distensión, dolor abdominal, entre otros, que puedan verse afectados por las fluctuaciones hormonales.

Las pacientes de sexo femenino presentarían activaciones alteradas a nivel amigdalino y de la corteza cingular. Por otro lado, estudios de imágenes demuestran que hay activaciones diferenciales entre distintos sexos con respecto a la matriz central de dolor, y que esto pueda deberse a la influencia hormonal.

Las hembras de diversas especies estudiadas revelaron un aumento en la sensibilidad colónica inducida por estrés.

El estrógeno sería un mediador clave en el desarrollo del cerebro y además cumple un rol en la función de plasticidad de las vías nociceptivas. A nivel medular, el estrógeno modula la expresión de receptores NMDA y mGlu2 y contribuiría a la percepción de dolor al señalizar la vía aferente de dolor visceral.

> Mecanismos epigenéticos mediadores del dolor crónico visceral inducido por estrés

Dentro de los mecanismos epigenéticos de modulación del dolor visceral crónico, el modelo de estrés por evitación al agua ha demostrado un aumento de la metilación del RC a nivel núcleo central amigdalino en ratas.

Estudios han demostrado que el aumento de la actividad de la corticosterona se asoció a la disminución de expresión de RC. Este efecto tendría en consecuencia el desarrollo de hipersensibilidad colónica.

Los autores refieren que situaciones tempranas de abuso, trauma sexual y negligencia son factores de riesgo para la remodelación epigenética y el desarrollo de dolor visceral crónico subsecuente.

Conclusión

• El dolor crónico visceral se asocia a una disminución significativa de la calidad de vida.
   
• Los autores detallan la complejidad de la vía nociceptiva y sus múltiples factores intervinientes a nivel neuroendocrino y mencionan la importancia de los modelos experimentales para evaluar el estrés en la infancia y el posterior desarrollo de dolor visceral crónico.
   
• Consideran además importante el aporte de la epigenética para entender los procesos que median este síntoma.